Runemasters est un jeu coopératif dans lequel un à quatre joueurs incarnent des maîtres des runes chargés de protéger le Temple de l’Humanité face aux forces du mal. À chaque tour, de nouveaux monstres apparaissent sur le plateau et avancent inexorablement vers le temple. Lors de leur tour, les Runemasters lancent quatre dés uniques et combinent leurs résultats de différentes manières pour attaquer les ennemis, se déplacer autour du temple, ralentir ou bloquer l’avancée des monstres, utiliser leurs pouvoirs personnels ou déclencher de puissants effets à usage unique. Les forces obscures sont implacables et continueront d’attaquer jusqu’à l’arrivée de l’aube. Loups-garous, guerriers, archers squelettes et trolls disposent chacun de capacités spécifiques, obligeant les joueurs à s’adapter en permanence aux nouvelles menaces pour espérer survivre jusqu’au lever du jour. Les Runemasters possèdent également leurs propres compétences, certains étant particulièrement efficaces pour éliminer les ennemis tandis que d’autres se spécialisent dans le soin et la protection de leurs alliés. La partie se conclut par une victoire si les Runemasters réussissent à protéger le temple jusqu’à l’aube, symbolisée par une carte spéciale placée parmi les quatre dernières du paquet, ou par une défaite si tous les Runemasters sont vaincus ou si le temple est détruit.