Cartagena s’inspire de la célèbre évasion menée par des pirates en 1672 depuis la forteresse de Carthagène. Chaque joueur contrôle un groupe de six pirates et cherche à être le premier à les faire tous s’échapper par le passage souterrain sinueux reliant la forteresse au port, où une chaloupe les attend. Pour déplacer un pirate, il faut jouer une carte de sa main. Chaque carte montre l’un des six symboles possibles, comme un poignard ou un chapeau de pirate. En jouant une carte, vous avancez l’un de vos pirates jusqu’au prochain symbole correspondant dans le tunnel, en sautant par-dessus les symboles identiques déjà occupés par d’autres pirates. Le seul moyen de piocher de nouvelles cartes consiste toutefois à reculer. Pour cela, vous déplacez un pirate vers l’arrière jusqu’à la première case occupée par un ou deux pirates, puis vous piochez une ou deux cartes. À chaque tour, vous pouvez effectuer une à trois actions, en avançant, en reculant ou en combinant les deux. Lorsqu’un pirate atteint la fin du parcours, il embarque sur la chaloupe et attend le reste de son équipage. Mais plus vous approchez de la victoire, moins vous avez de pirates disponibles à déplacer, ce qui peut vous contraindre à des actions peu souhaitables. Il faut donc anticiper et éviter de se retrouver sans options en main.